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Le microbiote intestinal est lié à la stabilité de l'allogreffe après une transplantation pulmonaire : une étude de cohorte prospective

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Le microbiote intestinal est lié à la stabilité de l'allogreffe après une transplantation pulmonaire : une étude de cohorte prospective

Transduction du signal et thérapie ciblée volume 8, Numéro d'article : 326 (2023) Citer cet article Détails des mesures Si le microbiote alterné dans l'intestin contribue au risque d'allogreffe

Transduction du signal et thérapie ciblée volume 8, Numéro d'article : 326 (2023) Citer cet article

Détails des métriques

La question de savoir si le microbiote alterné dans l’intestin contribue au risque de rejet d’allogreffe (AR) et d’infection pulmonaire (IP) chez les receveurs de transplantation pulmonaire (LTR) reste inexplorée. Une cohorte prospective multicentrique de LTR a été identifiée dans les quatre centres de transplantation pulmonaire. Des échantillons appariés de matières fécales et sériques ont été collectés et divisés en groupes AR, PI et sans événement (EF) en fonction du diagnostic lors de l'échantillonnage. Les échantillons fécaux ont été déterminés par séquençage métagénomique. Et des métabolites et des cytokines ont été détectés dans le sérum apparié pour analyser l’effet potentiel de la communauté altérée du microbiote. Au total, nous avons analysé 146 échantillons appariés (AR = 25, PI = 43 et EF = 78). Nous avons notamment constaté que le microbiome intestinal de l’AR suivait un schéma d’épuisement majeur avec une diminution de 487 espèces et une diversité de composition. Une analyse multi-omique plus approfondie a montré une diminution des métabolites sériques et une augmentation des cytokines inflammatoires dans l'AR et l'IP. Bacteroides uniformis, dont la RA a diminué (2,4 % contre 0,6 %) et était négativement associée à l'IL-1β et à l'IL-12 sériques, a été identifiée comme une espèce entraînée dans le réseau du microbiome intestinal de l'EF. Sur le plan fonctionnel, les échantillons EF étaient abondants en probiotiques liés au métabolisme du mannose et des peptides antimicrobiens cationiques. En outre, un classificateur de machine à vecteurs de support basé sur le microbiome, le métabolome et les paramètres cliniques prédisait fortement l'AR (AUPRC = 0,801) et l'IP (AUPRC = 0,855), l'ensemble de données sur le microbiome montrant un pouvoir diagnostique particulièrement élevé. En conclusion, un microbiote intestinal perturbateur a montré une association significative avec le rejet et l’infection des allogreffes ainsi qu’avec les cytokines et métabolites systémiques dans les LTR.

La transplantation pulmonaire est un traitement potentiellement curatif pour les patients atteints d'une maladie pulmonaire en phase terminale.1 Néanmoins, la survie globale après une transplantation pulmonaire est toujours inférieure à celle d'autres modalités de transplantation d'organes solides.2,3 Pour les receveurs adultes de transplantation pulmonaire (LTR) qui ont survécu 1 an après la transplantation, la survie médiane passe de 6,7 à 8,9 ans. Le rejet sévère de l'allogreffe (RA) et l'infection pulmonaire (IP) sont les complications les plus courantes dans l'année suivant la greffe.4 Ces maladies sont non seulement les principales causes de décès, mais sont également associées à un dysfonctionnement chronique de l'allogreffe pulmonaire (CLAD).5 Inflammatoire les événements d'allogreffe, tels qu'un dysfonctionnement primaire du greffon, sont associés au développement ultérieur d'AR et d'IP.6,7,8 Néanmoins, les prédispositions à la susceptibilité au rejet pulmonaire et à l'infection ne sont pas entièrement comprises.2

Des études longitudinales antérieures basées sur le séquençage des gènes ont révélé que le microbiome est appréciable chez les sujets sains, altéré dans les maladies pathologiques et associé de manière significative aux résultats cliniques.9,10 La diversité microbienne intestinale réduite est en corrélation avec l'étiologie et la gravité de la maladie d'allogreffe.11,12 Des preuves convaincantes ont également montré que le microbiome intestinal pouvait moduler l’allo-immunité et le rejet, impliquant directement le microbiome intestinal comme cible thérapeutique dans la transplantation d’organes.13,14 De plus, des études longitudinales portant sur des patients subissant une transplantation hépatique et rénale ont démontré une perturbation du microbiome intestinal. après la transplantation était caractérisée par une perte de diversité avec des voies métaboliques importantes et la domination d'une seule espèce, ainsi qu'une augmentation de la prévalence des gènes de résistance aux antibiotiques.12 Ces résultats confirment que des interventions potentielles ciblées sur le microbiome intestinal pourraient influencer la survie des patients ayant reçu un organe solide. transplantation.

La possibilité que le microbiote des voies respiratoires inférieures puisse avoir des effets locaux après une transplantation pulmonaire a été largement rapportée.15,16,17 Selon ces études, une augmentation de la charge bactérienne des voies respiratoires inférieures et une plus faible diversité sont associées à une augmentation de la RA et à une survie inférieure. Pendant ce temps, les bactéries associées à l’intestin étaient considérablement enrichies dans les brevets présentant une inflammation pulmonaire. Plus important encore, des études récentes ont montré que le microbiote intestinal est essentiel dans la détermination des maladies respiratoires, telles que l'asthme et le développement de l'atopie.18 Il est intéressant de noter que Wu et al. ont indiqué que les fonctions de médiation immunitaire directes du microbiote intestinal dans les modèles de souris AR se produisent via une altération des réponses Th17.19 À ce jour, on ignore si le microbiome intestinal peut être lié à des maladies d'allogreffe dans le cadre d'une transplantation pulmonaire.

2-fold change (FC)). These results are similar with previously reported findings, such as a relative depletion in probiotics bacteria (like Bacteroides uniformis, Lachnospiraceae bacterium, Blautia obeum, and Phascolarctobacterium succinatutens), and enrichment of Enterococcus phage_IME_EFm1 and Desulfovibrio sp_An276 in patients with pulmonary inflammation. In these species, bacteria families from Bacteroides and Lachnospiraceae are known producers of short-chain fatty acids (particularly butyrate), which play crucial roles in boosting host immunity.20,21 Moreover, three species were significantly enriched and 18 were decreased in the PI samples (Fig. 2g and Supplementary Table 5). However, the differences between the AR and PI groups were not be observed at the species level (Supplementary Fig. 3). Next, we combined the AR and PI samples into an allograft disorder group. The species shared by more than 50% of the subjects in the allograft disorder or EF group were used to construct a microbial co-abundance network. The allograft disorder and EF group differed significantly in the characteristics of the gut microbial network. Observably, the gut microbiota of the EF group formed a more robust community (Fig. 3a, b). Fewer edge numbers, node numbers, net connectivity, and net vulnerability were observed in the network of allograft disorder samples than EF, indicating higher network connectivity in the EF LTRs (Supplementary Table 6). We asked whether any key species drive the differences between the networks based on the parameters of average degree, closeness centrality, and betweenness centrality. We identified a bacterial species of the Bacteroides family, indexed uniformis, which enriched EF (Relative abundance = 2.4%) and significantly reduced in AR (Relative abundance = 0.6%, FDR = 0.04). It was reported as an immunomodulatory probiotic, optimizing the systemic Th1/Th2 balance to reduce autoimmune disorders in experimental models.22 Furthermore, Netshift analysis revealed that the Bacteroides uniformis had a higher neighbor shift (NESH) core (1.125) and stronger betweenness among 39 driven species (Supplementary Table 7). This finding supports that the Bacteroides uniformis is the main driver species for the changed microbial community./p>2-FC./p>2-FC) or the significantly changed serum metabolites (p < 0.05) were used to construct SVM models. Integration of all the above variables was also used to construct the SVM model. We assigned the 104 samples of SPH to the training cohort and 42 samples of the other three centers to a validated cohort. We performed the cross-validation and parameter optimization was used to develop the models in the training samples. The validated samples were used for testing. A PRC was determined, and the AUPRC was calculated to evaluate the diagnostic values of the classifiers. We identify Feature contribution index were obtained by identifying the best alpha value, fitting a final model on the whole data set, and reporting features contribution of this model./p>